Protocolos Vigentes de Tratamiento – Foro Argentino de Emergencias

Protocolos vigentes de tratamiento de COVID-19

Sylvestre Vanina, Funtowicz Gabriel, Keller Guillermo.

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Poder desarrollar un protocolo de terapéutica en pacientes con SARS CoV 2, debemos basar nuestros decisiones sobre Ensayos Clínicos Aleatorizados. Actualmente no hay estudios que definan una línea terapéutica, sino líneas terapéuticas que han demostrado ser efectivas en reducir la actividad viral provocadas por virus de similar comportamiento como SARS COV, MERS, Ebola, HIV.

Las siguientes recomendaciones, basadas en la bibliografía disponible hasta la actualidad, serán expuestas en relación a cada etapa de la enfermedad COVID-19, teniendo en cuenta que:

No hay evidencia de ECA (ensayos clínicos aleatorizados) de que cualquier terapia potencial mejore los resultados de pacientes
No hay datos de ensayos clínicos que respalden ninguna terapéutica profiláctica
Hay >350 ensayos activos de terapia farmacológica
La búsqueda de terapéutica se basa en dos objetivos: la acción antiviral y la regulación inmunitaria

Definición de líneas terapéuticas considerando las etapas de la enfermedad por COVID-19:

Tratamiento de pacientes asintomáticos con COVID-19:

Medidas de aislamiento obligatorio

Educación sobre síntomas de alarma

Tratamiento en pacientes con síntomas leves: tratamiento sintomático:

Fiebre: el promedio es 5 días, el uso de paracetamol es recomendado por sobre el uso de AINE, aunque sobre esto no existen evidencia.

Vigilancia de complicaciones

Tratamiento en pacientes con neumonía sin criterios de severidad:

Tratamiento indicado para NAC acorde a protocolo habitual (ceftriaxona / azitromicina )

Tratamiento de pacientes con neumonía con criterios de severidad:

Frecuencia respiratoria > 30
Saturación O2 < 93
Requerimiento de ARM
Incremento de infiltrado > 50%
Alteración de conciencia
Inestabilidad hemodinámica
Curb 65 > o igual a 2
Tratamiento soporte
Tratamiento para NAC grave

Indicaciones:

– Inicial con Lopinavir/ritonavir 400/100 mg cada 12 hs VO por 14 días o 80/20 mg 5 ml cada 12 horas por SNG por 10 a 14 días (recomendación débil a favor).

– Se sugiere utilizar hidroxicloroquina si el uso de Lopinavir/ritonavir se encuentra contraindicado (recomendación débil a favor).

Tratamiento de pacientes con COVID-19 dentro del grupo de pacientes con adecuación terapéutica:

Tratamiento de síntomas

– Sulfato de morfina de liberación inmediata 5 a 5 mg cada 2 a 4 horas según necesidad o sulfato de morfina de liberación modificada 5 mg dos veces por día aumentando a un máximo de 30 mg día de ser necesario.

– Sulfato de morfina 1-2 mg vías subcutánea cada 2-4 horas según necesidad o infusión continua de morfina 10 mg durante 24 horas

– En paciente con clearance < 30 puede considerarse oxicodona como reemplazo del sulfato de morfina, considerando el uso concomitante de antiemeticos y laxantes.

Toma de decisiones terapéuticas en COVID-19

El CDC publicó el 7 de marzo, 2020 que no está disponible un tratamiento específico para el COVID-19, y enfatiza que el manejo debe “implementación de medidas recomendadas de prevención y control de infecciones y manejo de soporte de las complicaciones”(Sanders et al., 2020). Opiniones similares surgen desde la WHO (World Health Organization) el 13 de marzo de 2020: las guías desarrolladas por la organización definen que no hay evidencia para recomendar un tratamiento específico para pacientes con enfermedad confirmada por COVID-19, enfatizando el rol de tratamiento sintomático de la enfermedad leve hasta el manejo de la ventilación basados en protocolos de SDRA y el reconocimiento temprano de infecciones bacterianas y sepsis en pacientes críticos, y lanzó un programa para el diseño de ensayos aleatorizados sobre las 4 líneas de tratamiento implementados en la actualidad (remdesivir, cloroquina o hidroxicloroquina, lopinavir/ritonavir, o lopinavir/ritonavir más interferón Beta).

Este algoritmo publicado el 19 de marzo es un documento de la SATI con el aval del MSN

Tratamiento Farmacológico:

Se han usado varios medicamentos, como ribavirina, interferón, lopinavir-ritonavir, corticosteroides, en pacientes con SARS o MERS, aunque la eficacia de algunos medicamentos sigue siendo controvertida.

El siguiente listado muestra las drogas que actualmente se utilizan en el tratamiento de pacientes con COVID-19 y otras se encuentran en etapa experimental:

Lopinavir/ritonavir
Cloroquina
Hidroxicloroquina
Remdesivir
Ribavirina
Favipiravir
Penciclovir
Nitazoxanida
Nafamostat

El siguiente gráfico ilustra la acción de los fármacos descritos

Lopinavir/ritonavir

Combinación de agentes para el tratamiento del HIV, demostraron un vitro actividad sobre otros coronavirus vía la inhibición de chymotrypsin-like protease ( no hay publicaciones de estudios in vitro), evitando la replicación viral, y suprimir la actividad del coronavirus.

Estudio clínicos en SARS demostraron asociación con la reducción de la mortalidad y tasa de intubaciones. El tiempo de administración durante el pico temprano de la fase de replicación viral ( 7-10 días) aparentemente es importante porque el inicio tardío no tuvo efectos en los resultados clínicos.

Estudios retrospectivos cohorte no randomizadas, surgen limitaciones en el rol de tratamiento de lopinavir/ritonavir.

La dosis recomendada en el tratamiento del COVID-19 es 400/100 mg dos veces por día por 14 días.

Efectos adversos: Teniendo en cuenta las significativas interacciones y potencial efectos adversos debe monitorizarse: Nauseas y vomitos (28%), hepatotoxicidad (2-10%). Se han evidenciado arritmias severas en pacientes críticos y asociado a comorbilidades.

Observaciones asociadas a la recomendación actual del uso en pacientes críticos:

Podría reducir moderadamente la mortalidad por COVID-19, sin embargo, los resultados indican que también podría aumentar la mortalidad.
Podría causar poco o ningún efecto en el riesgo de contagio, sin embargo, los resultados indican también que podrían reducir o aumentar el riesgo de contagio.
No hay información sobre si previene los daños a largo plazo (secuelas por COVID-19)
Podría causar poco o ningún efecto en la duración del tiempo en que un paciente pasa con respiración artificial (“respirador”), sin embargo, los resultados indican también que podrían reducir o aumentar este tiempo.
Podría causar una reducción sustancial en los días en terapia intensiva, sin embargo, los resultados indican también que podría causar poco o ningún efecto.
Podría causar poco o ningún efecto en la duración de la enfermedad, sin embargo, también podría reducir o aumentar dicha duración.
La medicación puede producir algunos efectos adversos gastrointestinales, entre otros, pero hay mucha incertidumbre sobre esto en los pacientes con COVID-19.

Cloroquina e Hidroxicloroquina

Tiene una larga historia en la prevención y tratamiento de la malaria y en enfermedades inflamatorias crónicas como el Lupus Eritematoso Sistémico y la Artritis Reumatoidea.

Su mecanismo de acción incluyen la inhibición de enzimas virales, bloqueando la entrada del virus dentro de la célula al inhibir los receptores glicosilados del huésped (ACE2). Estos agentes tienen además efectos inmunomoduladores a través de la atenuación de la producción de citokinas e inhibición de la actividad autofágica y lisosomal de las células huésped. La cloroquina inhibe SARS CoV 2 in vitro con solo la mitad de su concentración máxima.

La dosis recomendada como óptima de hidroxicloroquina para el tratamiento de COVID 19 es de 400mg, doble dosis el primer día seguidos por 200 mg dos veces por dia. La dosis de la cloroquina vía oral es de 500 mg una o dos veces por dia.

Efectos adversos: son drogas con buena tolerancia (lo demuestra las altas dosis utilizadas en malaria y SLE , y los efectos adversos descritos son: < 10% (prolongación del QT, hipoglucemia, retinopatía y trastornos psiquiátricos ). La prolongación del QT requiere de un seguimiento estricto principalmente por la potenciación de arritmias, principalmente en pacientes críticos quienes tienen adosada medicación con azitromicina y fluoroquinolonas. El uso de la cloroquina e hidroxicloroquina durante el embarazo no encontró evidencia toxicidad ocular en infantes.

Observaciones asociadas a la recomendación actual del uso en pacientes críticos:

No existe información sobre si reduce la mortalidad y los daños a largo plazo, los días de internación en terapia, la duración del tiempo en que un paciente pasa con respiración artificial o la duración de la
Existe mucha incertidumbre sobre si la medicación reduce el riesgo de contagio (los estudios no son confiables)
La medicación puede producir efectos adversos como problemas en los ojos y el corazón, pero son muy poco frecuentes y se ven más en los pacientes que lo usan durante largo plazo (en COVID-19 se usaría en un corto periodo).

Remdesevir

Es un análogo de nucleótido con amplia actividad antiviral, que inhibe la replicación . Su actividad in vivo se evaluó en el virus del Ébola. Dosis de carga de 200 mg/día seguida de 100 mg día desde el día 2 al dia 10

Ribavirin

Inhibidor RNA viral dependiente del RNA polimerasa. Se requieren altas concentraciones para inhibir la replicación viral, requiriendo dosis de 1,2 a 2,4 gramos vía oral cada 8 hs. Causa hepatotoxicidad dosis dependiente. Este antiviral tiene limitado valor terapéutico en el COVID 19 por los requerimientos de altas dosis.

Favipiravir

Antiviral de amplio espectro con actividad in vitro contra ARN viral

Oseltamivir

Utilizado para el tratamiento de influencia , no tiene documentada

actividad in vitro contra el SARS CoV 2. resultados de estudios de China han demostrado que no tiene un rol en el tratamiento si la influenza fuese descartada.

Corticoides

Debe no recomendarse salvo indicación por otras razones (Sanders et al. 2020). Puede considerarse su utilización en pacientes con Shock refractario o SDRA.

Tratamiento focalizado a disminuir la respuesta inmune “ tormenta citoquímica”:

Tocilizumab: anticuerpo monoclonal antagonista del receptor de IL-6, utilizado en una serie de 21 pacientes con enfermedad severa, evaluando mejoría en el 91% de los pacientes (mejoría de la función respiratoria) Otros inmunomoduladores en estudio son : Sarilumab, Bevacizumab, Fingolimod, Eculizumab.

Interferón alfa y beta han sido estudiados para CoVs, el beta demostró actividad en contra MERS. La mayoría de los estudios reportan que terapéutica combinada con ribavirin y/o lopinavir/ritonavir. (Sanders et al., 2020).

Tratamiento antibiótico

Azitromicina

Macrólido antibacteriano, utilizado para prevenir la sobreinfección bacteriana y tener propiedades sobre la inmunomodulación a nivel pulmonar. Otras acciones podría corresponde a la reducción de la excesiva producción de citoquinas asociada con la infección viral respiratoria, pero es incierto su accionar sobre el aclaramiento viral.

Reducción de la quimiotaxis de los neutrófilos en el pulmón e inhibición de citoquinas como IL 8, inhibición de la hipersecreción mucosa, descenso de la producción de reactivos de O2.

Nuevos horizontes terapéuticos

Plasma de convaleciente

La presencia de anticuerpos contra SARS-CoV2 recolectada de plasma de pacientes recuperados de COVID-19, han comenzado a utilizarse en ensayos clínicos en pacientes con enfermedad severa o muy severa.

Modo de aplicación: 2 transfusiones consecutivas de 200 a 250 mL de plasma de convaleciente (AC IgG SARS-CoV2 con un título mayor que 1:1000) aplicado el mismo día de la extracción

Pacientes:

Neumonía severa con rápida progresión y alta carga viral a pesar del tratamiento.
PaO2/FIO2 < 300
Asistencia respiratoria Mecánica

Resultados preliminares: descenso de SOFA score e incremento de la PaO2/FIO2 dentro de los 12 dias, descenso de la carga viral al dia 12 de tratamiento, resolución de SDRA y desconexión de la ARM dentro de las 2 semanas de tratamiento ( número reducido de pacientes).

Resumen de recomendaciones terapéuticas

Reacciones Adversas durante los tratamientos

Entre las opciones potencialmente disponibles para su utilización en Argentina encontramos:

Lopinavir + Ritonavir: Las reacciones adversas más frecuentes, clasificadas por orden de frecuencia y aparatos son:

- Infecciones: muy frecuentes que incluyen infección del tracto respiratorio superior; frecuentes: infección del tracto respiratorio inferior, infecciones de la piel incluyendo celulitis
- Trastornos de la sangre y del sistema linfático: frecuentes que incluyen anemia, leucopenia, neutropenia, esplenomegalia y linfadenopatía.
- Trastornos del sistema inmunológico: frecuentes con hipersensibilidad incluyendo urticaria y angioedema.
- Trastornos del metabolismo y de la nutrición: frecuentes con trastornos de la glucosa en sangre incluyendo diabetes mellitus, hipercolesterolemia, pérdida de peso, disminución del
- Trastornos psiquiátricos: frecuentes que incluyen ansiedad.
- Trastornos del sistema nervioso: frecuentes que incluyen cefalea (migrañas), neuropatía, mareos, insomnio.
- Trastornos cardíacos: poco frecuentes, prolongación del intervalo PR (y bloqueo auriculoventricular).
- Trastornos vasculares: frecuentes que incluyen hipertensión; poco frecuentes: trombosis venosa profunda.
- Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes que incluyen diarrea, náuseas; frecuentes: pancreatitis, vómitos, reflujo gastroesofágico, gastroenteritis y colitis, dolor abdominal (superior e inferior), distensión abdominal, dispepsia, hemorroides, flatulencia.
- Trastornos hepatobiliares: frecuentes que incluyen hepatitis, aumento de AST, ALT y GGT.
- Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes que incluyen lipodistrofia adquirida, incluyendo degeneración facial, erupción, incluyendo erupción maculopapular, dermatitis/exantema incluyendo eczema y dermatitis seborreica, sudoración nocturna, prurito.
- Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo; frecuentes que incluyen mialgia, dolor musculoesquelético incluyendo artralgia y dolor de espalda, trastornos musculares como debilidad y espasmos.
- Trastornos del aparato reproductor y de la mama: frecuentes con disfunción eréctil, alteraciones menstruales, amenorrea, menorragia.

Hidroxicloroquina: Se han identificado las siguientes reacciones adversas:

- - Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Insuficiencia de la médula ósea, anemia, anemia aplásica, agranulocitosis, leucopenia y trombocitopenia. Hemólisis notificada en individuos con deficiencia de glucosa-6- fosfato deshidrogenasa (G-6-PD).
  - Trastornos cardíacos: Cardiomiopatía que puede resultar en insuficiencia cardíaca y en algunos casos un desenlace fatal. La hidroxicloroquina prolonga el intervalo QT. Se han notificado arritmias ventriculares y torsade de pointes en pacientes tratados con este fármaco.
  - Trastornos del oído y del laberinto: vértigo, tinnitus, nistagmo, sordera nerviosa, sordera.
  - Trastornos oculares: Retinopatía irreversible con cambios en la pigmentación de la retina, defectos del campo visual (escotomas paracentrales) y alteraciones visuales (agudeza visual), maculopatías (degeneración macular), disminución de la adaptación a la oscuridad, anomalías de la visión del color, cambios corneales (edema y opacidades) incluyendo la deposición corneal del fármaco con o sin síntomas acompañantes (halo alrededor de las luces, fotofobia, desenfoque).
  - Trastornos gastrointestinales: Náuseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal.
  - Trastornos hepatobiliares: insuficiencia hepática aguda.
  - Trastornos del sistema inmunitario : urticaria, angioedema, broncoespasmo
  - Trastornos del tejido musculoesquelético y conectivo: Trastorno sensorial, miopatía muscular esquelética o neuromiopatía que conduce a la debilidad progresiva y atrofia de los grupos musculares proximales, depresión de los reflejos del tendón y conducción nerviosa anormal.
  - Trastornos del sistema nervioso: Dolor de cabeza, mareos, convulsiones, ataxia y trastornos extrapiramidales como distonía, discinesia y temblores se han notificado con esta clase de medicamentos.

Remdesivir: el principal efecto adverso es la hipotensión. Otros posibles efectos adversos afectan al tracto gastrointestinal (náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento, dolor abdominal etc.). Se debe asimismo tener en cuenta los criterios de exclusión (ensayo clínico 2020-000841-154) ALT o AST > 5 x Límite Superior de Normalidad (LSN) y aclaramiento de creatinina < 50 mL/min/1.73 m² (porque se formula con ciclodextrina como potenciador, que podría acumularse dando lugar a toxicidad).

Azitromicina: La mayoría de los observados fueron de intensidad leve o moderada. En total, sólo el 0,3% de los pacientes interrumpió el tratamiento debido a efectos adversos. La mayoría de los efectos secundarios fueron de tipo gastrointestinal, observándose ocasionalmente (no más del 3%) pacientes con diarrea y heces sueltas, molestias abdominales (dolor/retortijones), náuseas, vómitos y flatulencia. Ocasionalmente se han producido elevaciones reversibles de las transaminasas hepáticas, con una frecuencia similar a la de otros macrólidos y penicilinas utilizados en estudios clínicos comparativos. En estudios clínicos se han observado a veces episodios transitorios de neutropenia leve, aunque no se ha establecido su relación causal con la azitromicina.

Monitoreo del tratamiento farmacológico.

Cabe destacar que tanto lopinavir, ritonavir, hidroxicloroquina y azitromicina han sido vinculados a prolongación del intervalo QTc, y se han descrito casos de torsión de punta (TdP) con todos los medicamentos.

La siguiente lista de riesgo fue descrita por CredibleMeds (Grupo Internacional de académicos y electrofisiólogos) como:

Cloroquina, Hidroxicloroquina y Azitromicina están en la lista de Riesgos conocidos de TdP. La Hidroxicloroquina ha sido vinculada a casos de arritmias, aumento de mortalidad e interrupción temprana de estudios clínicos por utilizar dosis de 450-600 mg/día. Los efectos son descritos como dosis dependiente (la dosis recomendada por el Ministerio de Salud de la Nación Argentina para terapéutica COVID 19 es mayor, siendo esperable un efecto arritmogénico superior).
La asociación lopinavir / ritonavir causa prolongación del intervalo QT (cuadro descrito como de riesgos de TdP). La etiqueta del medicamento para lopinavir / ritonavir incluye una fuerte advertencia para «evitar el uso con medicamentos que prolongan el intervalo QT» debido a las interacciones farmacológicas y los efectos de los medicamentos sobre PR y QTc.
Remdesivir no ha sido evaluado por sus efectos sobre
No se han reportado modificaciones en el intervalo QTc por el interferón beta.

No hay que dejar de mencionar que los pacientes que son candidatos a recibir los esquemas antivirales recomendados son pacientes muy enfermos y por tanto tienen más probabilidades de tener una o más de las condiciones clínicas, metabólicas, e hidroelectrolíticas. dichas alteraciones per se prolongan el QTc aumentando el riesgo de TdP

La combinación de drogas (lopinavir/ritonavir + hidroxicloroquina) tiene sus críticas como por ejemplo en Pharmacopea Norteamericana que manifiesta “ Evite la administración conjunta de hidroxicloroquina y lopinavir debido al riesgo de prolongación del QT aditivo. Si es necesario usarlo juntos, obtenga un ECG al inicio del estudio para evaluar el intervalo QT inicial y determinar la frecuencia de la monitorización posterior del ECG, evitar cualquier medicamento no esencial que prolongue el QT y corregir los desequilibrios electrolíticos”.

Para el análisis y valoración del ECG se recomienda:

Utilizar la fórmula de corrección del intervalo QT según Fridericia (QTc=QT/RR^1/3) o en su defecto, si por algún inconveniente local no pudiese utilizarse, la fórmula de Bazzet (QTc=QT/RR^1/2).
El control del valor absoluto de duración del intervalo QTc como también de su diferencia respecto al valor basal: delta QTc = QTc (durante el tratamiento) menos el valor del QTc (previo al tratamiento).

El siguiente es un programa de monitoreo que posee las siguientes recomendaciones:

Realizar:

ECG basal (con medición precisa del intervalo QT y corrección por frecuencia cardíaca según fórmula de Fridericia o en su defecto Bazzet).
Laboratorio con ionograma que permita corrección temprana de predisponente cambios rítmicos.

QTc basal:
QTc>500 ms: desaconsejar el uso de fármacos que prolongan el QTc o si es imprescindible la indicación, indicarlos bajo estricto monitoreo cardiológico.
QTc<500 ms y > 470 en hombres o 480 ms en mujeres: realizar monitoreo de electrocardiograma y medición del intervalo QTc cada 6 horas.
QTc< 470 en hombres o <480 ms en mujeres: realizar monitoreo de electrocardiograma y medición del intervalo QTc cada 12-24 hs

Si se evidencia cambios en el QT en el monitoreo:
Arritmias y/o Torsión de punta: suspensión del tratamiento
Prolongación QTc>500 ms o delta QTc>60 ms: reevaluar la indicación, corregir ionograma, y aumentar frecuencia del control electrocardiográfico en búsqueda de la presencia de arritmias.
QTc<500 ms y delta QTc<60 ms continuar tratamiento y monitoreo